Моделирование медицинских и экономических исходов сахарного диабета. Анализ применяемых в мире математических моделей

Моделирование медицинских и экономических исходов сахарного диабета. Анализ применяемых в мире математических моделей.
Колбин А.С., Курылев А.А., Проскурин М.А., Балыкина Ю.Е.

Санкт-Петербургский государственный университет

Актуальность

Сахарный диабет (CД) – группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов [1]. По некоторым оценкам количество больных CД в мире в 2010 году составило 285 миллионов человек и продолжает увеличиваться в силу старения населения, роста распространенности ожирения, малоподвижного образа жизни и многих других причин [2]. Сахарный диабет приводит к преждевременной смерти и тяжелым осложнениям, таким как слепота, ампутации, хроническая почечная недостаточность и заболевания системы кровообращения [1]. В последние годы для управления CД предложено много новых лекарственных средств (ЛС), биопрепаратов и диагностических тестов, которые требуют комплексной клинико-фармакологической экспертизы - от оценки медицинских технологий до фармакоэкономического анализа [3,4]. Безусловно, что для заболевание характерны существенные финансовых затраты. При этом, как для системы здравоохранения, для общества в целом, так и для пациента. Прямые медицинские затраты и бремя на СД в разных странах могут существенно различаться. Так, по данным одной из аналитических групп, прямые затраты на СД на одного пациента в 2010 году в Российской Федерации (РФ) могли составлять 324 доллара (см. табл. 1) [2].

Диабет представляет собой сложное многофакторное заболевания, исходами которого являются развитие осложнений и поражение многих органов и систем. Важным является прогнозирование дальнейшего течения заболевание, что невозможно в клинических исследованиях, в том числе и в рандомизированных (РКИ) [5]. Этих данных недостаточно для оценки долгосрочных последствий и эффектов терапии. Более того, большинство РКИ являются плацебо контролируемыми и не позволяют сделать выводов о сравнительной эффективности различных режимов терапии. Дизайн имеющихся сравнительных исследований крайне редко предполагает сравнение нового метода лечения со всеми существующими на момент его проведения. В связи с этим, именно моделирование заболевания позволяет произвести долгосрочный прогноз (5-10-30 лет), как эффективности терапии, так и финансовых затрат [6]. Моделирование позволяет установить связь между промежуточными и конечными точками развития патологического процесса. Для целей экономического анализа и принятия решений информация о сравнении нескольких методов терапии в одинаковых условиях является абсолютно необходимой. Таким образом, моделирование в отличие от клинических исследований позволяет:

- сравнивать эффективность и затраты всех методов терапии между собой;

- давать оценку неопределенности исходных данных и результатов;

- прогнозировать риски развития осложнений и смерти.

И, безусловно, моделирование важно при необходимости государственного возмещения затрат на технологии, применяемые в медицине [6].

В связи с этим, моделирование CД является важной задачей, позволяющей максимально близко описать течение заболевания.

Целью настоящей работы явился обзор имеющихся литературных данных, посвященных различным моделям прогнозирования медицинских и экономических исходов CД.
Методы

Был проведен анализ публикаций в период с 1990 по 2012 гг. на предмет выявления исследований, посвященных моделированию CД. Поиск производился в системах MEDLINE, Cochrane Library, EMBASE. Ключевым словам были: «economic», «pharmaceutical», «cost», «model», «evaluation», «diabetes mellitus» или «diabetes», «type II diabetes mellitus» или «type 2 diabetes», или «type II diabetes» и др.

Критерии включения. В анализ вошли публикации, в которых описывались математические модели развития CД, а также результаты внешней и внутренней валидации таких моделей.

Критерии исключения. В анализ не вошли исследования, целью которых была только сравнительная экономическая оценка методов терапии СД.

Результаты

На июль 2012 года при наборе ключевого слова «diabetes» в базе данных MEDLINE было предложено более 400 тысяч статей и публикаций. При сочетании «diabetes» и «model» - более 28 тысяч, «diabetes model evaluation» - 2736. В результате, при более детальном поиске было отобрано 34 публикации, посвященные исследуемой проблеме. Краткие сведения об основных моделях CД представлены в табл. 2. Большинство моделей были разработаны в начале 2000-х годов, толчком к их появлению стала публикация одного из наиболее масштабных диабетологических исследований, проведенных в Великобритании – UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) [7].

Основными математическими инструментами явились Марковское моделирование и метод Монте-Карло. Моделирование на основе марковских процессов широко применяется из-за своей гибкой структуры. Процесс называется марковским, если для каждого момента времени вероятность состояния системы в будущем зависит только от ее состояния в настоящем и не зависит от того, как именно система оказалась в данном состоянии. С помощью моделей на основе марковских процессов можно описать несколько дискретных состояний и переходы между ними с течением времени. Марковское моделирование удобно при описании хронических долго протекающих заболеваний, представляя весь процесс в виде вероятностей переходов из одного состояние в другое в течение данного временного интервала (Марковского цикла). Реализация марковского процесса (процесс его моделирования) представляет собой вычисление последовательности (цепи) переходов из одного состояния в другое [8].

Для получения наиболее объективных результатов, при построении модели часто используются методы имитационного моделирования. Исследуемая система заменяется моделью, с достаточной точностью описывающей реальную систему в которой проводят эксперименты с целью получения новых данных. Оно используется, когда в силу различных причин отсутствует возможность проведения экспериментов на реальном объекте, а также когда необходимо сымитировать поведение системы во времени, если при этом не разработана аналитическая ее модель или интересуемый временной горизонт намного превосходит время наблюдения в эксперименте. Одним из известных методов является имитационное моделирование методом Монте-Карло. В этом случае, применяя генератор псевдослучайных чисел, случайный процесс воспроизводится большое количество раз (от 1000 до 10000) с последующим статистическим анализом поведения всех компонентов модели. Таким образом, на основе полученных вероятностных характеристик становится возможным получение более точных значений параметров модели [9].

Для экстраполяции экспериментальных данных в будущие периоды времени могут быть использованы различные параметрические функции. Все они отличаются друг от друга набором допущений относительно природы распределения рисков событий, т.е. его зависимости (Weibull, Gompertz) или независимости (экспоненциальный закон) от времени [10]. Параметрические кривые применяются для моделирования эмпирических кривых выживаемости, а также оценки рисков путем подбора значений коэффициентов с помощью методов регрессионного анализа. Дискретные модели предполагают описание процесса течения заболевания посредством набора состояний в которых может находится пациент. В процессе симуляции пациент с определенным набором факторов риска переходят из одного состояния в другое, конечным состоянием большинства моделей является летальный исход. Вероятности переходов между состояниями модели зависят от набора и выраженности факторов риска. Дополнительно для каждого из состояний модели могут быть рассчитаны затраты на оказание медицинской помощи.
Модель UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) и JADE (Januvia Diabetes Economic Model)

Модель UKPDS была разработана в Оксфордском Университет и основывается на данных 3642 пациентов, вошедших в одноименное исследование [11]. Модель представляет собой вероятностную систему, основанную на оценке рисков возникновения семи осложнений сахарного диабета (ИБС, ОИМ, СН, ОНМК, слепоты, ХПН, ампутации конечности) и представлена в виде программного продукта (http://www.dtu.ox.ac.uk/). Использовали при оценке необходимости государственного возмещения затрат на эксенадин, ситаглипин в комбинации с метформином, а также нескольких ЛС в Великобритании. Специалисты NICE (National Institute of Clinical Excellence) неоднократно использовали эту модель при разработке рекомендаций и оценке технологий здравоохранения. В 2008 году на основе модели UKPDS была разработана модель JADE (Januvia Diabetes Economic Model) для оценки сравнительной эффективности шести режимов терапии, в модель также была включена оценка нежелательных побочных реакций (НПР) на проводимую терапию. Она состоит из пяти модулей: базовые характеристики пациентов (начальные условия), лечение, факторы риска, НПР, осложнения диабета, стоимость и качество жизни.

Модель CORE (Center for Outcome Research)

Модель CORE разработана Center for Outcomes Research (Базель, Швейцария) для оценки долгосрочных последствий и затрат у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа. Она состоит из 14 модулей, каждый из которых описывает развитие того или иного осложнения диабета: стенокардия, ОИМ, ХСН, ОНМК, периферическая ангиопатия, диабетическая ретинопатия, макулярный отек, катаракта, гипогликемия, кетоацидоз, лактат ацидоз, диабетическая нефропатия и ХПН. Каждый модуль представляет собой марковский цикл, в котором вероятности переходов зависят от времени, состояния пациента (наличия факторов риска), и типа CД. Все модули связаны между собой, а в процессе симуляции по методу Монте-Карло возможно прогнозирование исходов в зависимости от значений входных параметров. Модель использует различные данные и вероятности переходов при изучении диабета 1 и 2 типа. Эта модель была проверена на соответствие (валидирована) результатам 11 клинических исследований, коэффициент детерминации – 0,92. Для данной модели также проводили внешнюю валидацию и проверку на соответствие данным Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) [12] и Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) [13]. Модель CORE также использовали в нескольких фармакоэкономических исследованиях [14-16], а также специалистами агентств по оценке технологий в здравоохранении в США, Канаде, Великобритании и Нидерландах.

Модель Archimedes

Модель Arhimedes можно отнести к новому типу математического моделирования поскольку в этой модели исследовали анатомические, патологические и патофизиологические характеристики СД и связанных с ним осложнений [18,22]. Модель также включает характеристики оказания медицинской помощи (госпитализации, скорую помощь, количество оперативных вмешательств, затраты на работу медицинского персонала, проведение лабораторных исследований и методы терапии). В основу модели положены дифференциальные уравнения. Модель включает также значения биологических параметров и их изменение во времени и в отличие от марковских моделей не разграничивает различные дискретные состояния. Она позволяет моделировать процесс прогрессирования заболевания и осложнений одновременно с учетом сопутствующих патологий, а также одновременного лечения несколькими препаратами. Модель была проверена на соответствие результатам более чем 50 клинических исследований и показала высокую предсказательную способность. Исследователи группы CARDS провели отдельную валидацию этой модели.

Модель EAGLE (Economic Assessment of Glycemic Control and Long-Term Effects of Diabetes)

Эта модель, как и некоторые другие, представляет собой вероятностную симуляцию по методу Монте-Карло. Недавно была опубликована новая версия модели EAGLE, включающая более широкий набор параметров и переменных [19]. Основу модели формирует марковский цикл. Вероятности переходов между состояниями зависят от факторов риска пациента, выраженных количественно, среди которых: демографические (возраст, пол, длительность заболевания), физиологические (уровень гликозилированного гемоглобина, артериального давления), патофизиологические (имеющиеся осложнения), характеристики стиля жизни (курение). Основным фактором, определяющим вероятности наступления осложнений или других событий, является уровень гликозилированного гемоглобина. Модель предсказывает вероятности развития двадцати различных исходов, среди которых гипогликемия, ретинопатия, макулярный отек, нейропатия, диабетическая стопа, ОИМ, ОНМК и др. Расчеты основаны на данных нескольких широких клинических исследований DCCT [23], UKPDS [24], и WESDR (Wisconsin Epidemiological Study of Diabetic Retinopathy) [25]. Модель позволяет симулировать процесс прогрессирования диабета первого и второго типа. В процессе симуляции она генерирует когорту из 50 000 пациентов с различным набором факторов риска. Эта модель была валидирована относительно результатов исследования CARDS [12] и использовалась агентствами по оценке технологий в здравоохранении в Великобритании и Канаде.

Другие модели диабета

Модель DiDact (The Diabetes Decision Analysis and Complications Type 2 Model) [20] ориентирована на изучение смертности от диабета и его осложнений, а также затрат на лечение. Модель представляет собой марковские циклы, связанные в две части: метаболическую и экономическую. По отдельности эти модули характеризуют факторы риска пациента, осложнения и эффекты от терапии. Модель DiDACT не предполагают проведения вероятностного анализа. Также на базе марковских циклов разработаны модели Eastman [26,27] и GDM (Global Diabetic Model) [28], в обеих этих моделях симуляция осуществляется по методу Монте-Карло. Модель Eastman состоит из несвязанных марковских циклов, а GDM представляет собой стохастическую микросимуляционную модель, использующую факторы риска для предсказания вероятности наступления осложнений диабета, прогнозирования выживаемости и затрат на лечение [28].

Модель DMM (Diabetes Mellitus Model) относят к эпидемиологическим моделям и оценивает влияние различных режимов терапии и уровень гликозилированного гемоглобина на частоту развития отдаленных осложнений. Эта модель была разработана в 2001 г. на основе других моделей CД [21].
Обсуждение

Обобщая имеющуюся информацию о моделях CД можно сказать, что все они опираются на одни и те же патофизиологические параметры и ставят задачей прогнозирование отдаленных исходов на основании факторов риска пациента. В основном, диабет представлен СД 2 типа. Практически все модели основаны на марковском процессе и методе микросимуляций. Все они описывают пациента, который может находится в одном из дискретных состояний и в большей степени оценивают длительность пребывания в этом состоянии, нежели вероятности переходов. Исключением могут быть модели Archimedes и GDM, которые не являются дискретными. Преимуществами непрерывной модели является ее бесконечность во времени, гибкость и возможность моделирования когорты пациентов из различных клинических испытаний. Недостатком такой модели служит крайне сложный математический аппарат по сравнению с марковскими цикла или деревьями принятия решений.

Однако большинство разработанных моделей были внедрены с целью оценки СД при принятии экономических решений. Единственным исключением, пожалуй, является модель Archimedes, целью которой является математическое моделирование патологического процесса на биологическом уровне.

Во всех моделях источниками информации об краткосрочных исходах являются РКИ. Эта информация затем используется для прогнозирования долгосрочных последствий. Основными РКИ, лежащими в основе большинства моделей, являются: UKPDS [24], Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) [23] и Wisconsin Epidemiological Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) [25]. Основными источниками данных о стоимости лечения являются исследования CORE-2 [29] и UKPDS [24], также данные по некоторым отдельным странам.

Ключевые отличия представленных моделей касаются оценки осложнений. Все модели включают макро- и микроангиопатии, хотя выбор осложнений и их определения в разных моделях отличаются. За исключением модели Archimedes, которая описывает патофизиологические механизмы развития осложнений CД. Модель CORE включает наибольшее число осложнений, затем по мере уменьшения количества оцениваемых в модели осложнений идут EAGLE, DiDACT, DMM, GDM, JADE, IMIB и др. Похоже, что включение в модель тех или иных осложнений в большей степени обусловлено доступностью информации и профилем безопасности исследуемых ЛС. Например, модель UKPDS не включает такое осложнение как периферическая нейропатия и кожные изъязвления, поскольку эти осложнения не оценивались в исследовании UKPDS, и информация о них не может быть относительно легко добавлена в модель из других источников.

Основным инструментом, позволяющим провести проверку модели на соответствие клиническим данным является ее валидация [6] – соотнесение рисков предсказанных с помощью модели с реальным риском, имевшим место в клинической практике. Обычно, в начале модель подвергают внутренней валидации, в этом случае референсной выборкой является часть наблюдений, на которых и была построена сама модель. Внешняя валидация предполагает проверку модели на отдельной выборке, наблюдения из которой не использовались при ее построении. Таким образом, в процессе валидации удается выяснить насколько модель способна предсказывать клиническую практику.

Попытка провести сравнительную валидацию наиболее популярных моделей на соответствие результатам исследования CARDS [12] была предпринята в 2004 году при участии Американского Диабетологического Общества (American Diabetes Association – ADA). Результаты валидации приведены в табл. 3.
Таблица 3.

Валидация некоторых моделей сахарного диабета на соответствие результатам исследования CARDS [6].

Исследование/модель	Риск развития события в течение 4-х лет (популяция пациентов исследования CARDS)
	Острый коронарный синдром	ОНМК	Любое сердечно-сосудистое событие
CARDS	5,1 (4,0-6,2)	3,2(2,3-4,1)	4,9 (12,8-16,4)
EAGLE	3,9	0,8	8,4
UKPDS	8,0	2,9	10,4
CORE	6,4	2,0	-
Archimedes	5,4	3,2	-

Таким образом, анализируя имеющиеся на сегодня модели СД можно заключить, что все они, так или иначе, опираются на одни и те же исходные данные клинических испытаний (в основном РКИ), с использованием различной дополнительной информации большей частью в отношении стоимости оказания медицинской помощи. Поэтому одним из главных требований ко всем моделям является подробное ее описание и источники информации, положенной в основу модели. Именно это делает возможность дальнейшей оценки модели и проверки ее на соответствие реальным клиническим условиям.

На сегодня именно модель Archimedes представляется наиболее полной, т.к. она дает представление о протекании патологического процесса и основывается на патофизиологии.

В дальнейшем разрабатываемые модели должны иметь наиболее прозрачную структуру и возможность проведения анализа чувствительности. Абсолютно необходимо чтобы при разработке будущих моделей исследователи учитывали максимальное количество возможных исходов, осложнений и методов их лечения.

Выводы и рекомендации

Имеющиеся на сегодня модели в большей части основаны на результатах клинических проспективных и ретроспективных исследований проведенных в отдельных странах. Эти исследования датируются в основном концом 1990-х началом 2000-х годов. За это время был достигнут определенный прогресс в фармакотерапии сахарного диабета, что делает необходимым совершенствование и валидацию имеющихся моделей относительно современных данных.

Также нужно учесть что уровень, доступность и стоимость медицинской помощи в разных странах существенно различаются, поэтому для использования результатов исследований в различных странах необходима дополнительная внешняя валидация таких моделей соответственно условиям конкретной системы здравоохранения.

Полная версия в журнале КЛИНИЧЕСКА ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ. – 2012.- Т.21.-№5.- 91-96.